Coğrafi konum itibariyle tabii yol üzerinde olan Malatya ön tarihinin Paleolitik çağa kadar indiği, Malatya’nın birçok yerleşim alanlarındaki mağaralar ile özellikle de Yazıhan’daki Ansır (Buzluk) ve Malatya merkezinde İnderesi mevkiinde bulunan mağaralardan anlaşılmıştır.  1979 yılında başlayan Karakaya Baraj Gölü Kurtarma Kazıları kapsamındaki İzollu mevkii Cafer Höyükte yapılan kazılarda, o yöre insanının Paleolitik mağaralardan çıkıp ilk defa ovada tarım ve hayvancılıkla uğraştıkları ve yerleşik köy hayatına başladıkları anlaşılmıştır. Cafer Höyük kazılarıyla, Malatya ve çevresinin M.Ö. 7000 yılında iskâna başladığı anlaşılmaktadır.1979-1986 yılları arasında kazıları sürdürülen Caferhöyük çalışmaları sonucu dünyanın ilk heykel örneği sayılan, beyaz kireçtaşından yapılmış küçük figürinler, M.Ö. 7000 yılına tarihlenmektedir. Kazı sonrası gün ışığına çıkarılan bu eserler halen Malatya Müzesi’nde sergilenmektedir.  Değirmentepe ve Arslantepe’de çok sayıda taştan ve pişmiş topraktan damga mühürleri ile pişmemiş toprak mühür baskıları, bu yörelerin önemli bir ticaret merkezi olduğunu belgelemektedir. Anadolu ile olduğu gibi, Kuzey Mezopotamya ve Suriye ile de Fırat Nehri yolu ile ticaret bu dönemde yapılmıştır.  M.Ö. 3000 yılında Malatya yöresinde seramik genellikle elle yapılmış, hamuruna ince kum karıştırılmış siyah astarlıdır. Bu seramik örneklerine Arslantepe, Hasırcı, Fırıncıhöyük, Karahöyük, İsahöyük, Morhamam, Kösehöyük, İmamoğlu, Değirmentepe, Köşgerbaba ve Pirothöyük’te rastlanmıştır. 

          Antik çağlarda en eski ve ileri medeniyetlerin geliştiği Mezopotamya ile İç Anadolu arasında bulunduğu ve tarih öncesi ile tarihi kervan yollarının bulunduğu, yolların tabii geçitler verdiği konumlar itibariyle Malatya'nın jeopolitik önemi daima büyük olmuştur. Jeopolitik konumunun yanında hayatın ve uygarlıkların gelişmesinde önemli bir etken olan suyun katkıları da inkâr edilemez.  Bu faktörler M. Ö. 7. binden itibaren, Caferhöyük neolitik yerleşimi ile başlayıp günümüze kadar Malatya'nın Anadolu'da gelmiş geçmiş bütün uygarlıkları ihtiva eden bir yer ve bölge olmasına sebep olmuştur.  Bu tarihi önem içerisinde, Malatya'da müzecilik fikri 1931-1937 yılları arasında, Arslantepe höyük ve Gelinciktepe'de yapılan kazılarda ortaya çıkan eserlerin, Malatya'da müze olmadığından Ankara Anadolu Medeniyetleri Müzesi'nde sergilenmek için götürülmesi, sonucu ortaya çıkmıştır.  1971 yılında İnönü Parkında, bugün Evlendirme dairesi olarak hizmet veren binada ilk Müze açılmış, 1974 yılına kadar memurluk olan Müze, Başbakanlık Kültür Müsteşarlığının onayıyla Müdürlük olmuştur. 1975 yılında yapımına başlanılan Kernek Meydanı'ndaki yeni müze binasının inşaatı tamamlanmış, 1978 yılından itibaren Karakaya Baraj Gölü altında kalacak yerleşimleri kurtarmak amacıyla yapılan kazılarda ortaya çıkan buluntularla daha da zenginleşen Malatya Müzesi yeni binasında 1979 yılında ziyarete açılmıştır.  1998 yılında yeni ve modern sergileme gereksinimiyle çalışmalar başlamış, 2001 yılında yeni bir proje hazırlanarak hayata geçirilmiş, Müze modern bir sergilemeye kavuşturulmuştur.

          Müzemizde, teşhiri yapılan ve yeni düzenleme ile yeniden ziyaretçilerin görüşlerine sunulacak olan çeşitli eserler mevcuttur. Bu eserler; kazılar, satın alma, hibe(bağış) veya istirdat (el koyma) gibi yollarla Müzeye kazandırılan eselerlerdir. Yapılan bilimsel kazılar sonucu gün ışığına çıkarılan, Neolitik, Kalkolitik, Tunç çağı, Hitit, Urartu, Roma, Bizans, Selçuklu, çeşitli Beylikler ve Osmanlı Dönemi medeniyetine ait eserler müzemizin zenginlikleridir.  İlimiz sınırları içerisinde, Karakaya baraj gölü suları altında kalan alanlarda, Pirot, Caferhöyük, Köşkerbaba, İmamoğlu ve Değirmentepe höyük gibi kurtarma kazılarında ve 1961 yılından beri kazısı devam eden Arslantepe Höyük'te çıkarılan eserler geçmişi günümüze taşıdığı gibi, günümüzü de geleceği aktaran birer tarih laboratuvarı özelliğini verir.